Struktur Cryo-EM FANCJ Ungkap Mekanisme Pembukaan G-Quadrupleks dan Mutasi Terkait Penyakit

DNA dalam sel tidak selalu berada dalam bentuk heliks ganda klasik yang kita kenal. Di beberapa daerah yang kaya akan guanin, rantai DNA dapat melipat diri membentuk struktur empat untai yang disebut G‑quadrupleks. Struktur ini sangat stabil dan dapat menghambat proses pembacaan serta replikasi DNA jika tidak dikelola dengan baik. Oleh karena itu, sel memiliki mesin molekuler khusus, salah satunya adalah protein FANCJ, yang berfungsi sebagai helikase – enzim yang membuka untai DNA – untuk “meluruskan” G‑quadrupleks dan memungkinkan proses seluler berjalan normal. FANCJ sendiri merupakan bagian dari jalur perbaikan DNA yang terkait dengan penyakit anemia Fanconi, suatu kelainan genetik langka yang ditandai dengan gagal sumsum tulang dan kerentanan terhadap kanker. Mutasi pada gen FANCJ juga ditemukan pada beberapa tumor payudara dan ovarium. Meskipun peran penting FANCJ telah diketahui, mekanisme molekuler bagaimana ia mengenali dan membuka G‑quadrupleks masih belum jelas. Dalam studi terbaru yang dipublikasikan di jurnal Nature Communications, para peneliti menggunakan teknik mikroskopi cryo‑elektron (cryo‑EM) untuk memvisualisasikan struktur FANCJ manusia dalam berbagai keadaan. Cryo‑EM memungkinkan pengamatan protein pada resolusi atom tanpa perlu mengkristalkannya, sehingga cocok untuk menangkap momen dinamis seperti saat FANCJ sedang berinteraksi dengan G‑quadrupleks. Hasil pemetaan menunjukkan bahwa FANCJ memiliki domain berbentuk seperti “tangan” yang dapat menjepit dan mengikat G‑quadrupleks. Bagian ini kemudian menarik salah satu untai DNA, menyebabkan struktur G‑quadrupleks terbuka secara bertahap. Peneliti juga mengidentifikasi titik‑titik kunci pada permukaan protein yang berperan dalam mengenali bentuk G‑quadrupleks yang unik. Dengan kata lain, FANCJ tidak sekadar menarik untai secara acak, melainkan memiliki “kunci” khusus yang hanya cocok dengan “gembok” G‑quadrupleks. Yang lebih penting, studi ini menganalisis dampak mutasi yang diketahui menyebabkan penyakit pada manusia. Dengan membandingkan struktur FANCJ normal dan varian mutan, para ilmuwan menemukan bahwa beberapa mutasi mengubah bentuk atau muatan listrik pada bagian pengikat G‑quadrupleks, sehingga protein kehilangan kemampuan untuk membuka struktur tersebut. Akibatnya, G‑quadrupleks yang tidak terbuka dapat menghambat replikasi DNA dan memicu kerusakan genom, yang akhirnya berkontribusi pada perkembangan kanker atau kegagalan fungsi sumsum tulang. Temuan ini memberikan pemahaman yang jauh lebih mendalam tentang bagaimana FANCJ bekerja di tingkat molekuler. Selain itu, dengan mengetahui struktur pengikat G‑quadrupleks secara detail, para peneliti kini dapat merancang molekul kecil yang meniru efek mutasi patogenik atau, sebaliknya, memperkuat fungsi FANCJ. Hal ini membuka peluang baru untuk pengembangan obat yang menargetkan jalur ini, terutama bagi pasien dengan mutasi FANCJ yang rentan terhadap kanker atau anemia Fanconi. Ke depannya, pendekatan cryo‑EM diharapkan juga dapat diterapkan pada helikase lain yang terlibat dalam penyakit serupa, mempercepat terobosan dalam biologi struktural dan pengobatan personal.