Struktur Protein FANCJ Terkuak: Kunci Pemutus Untai DNA Kusut dan Kaitannya dengan Penyakit

Dalam dunia genetika molekuler, DNA tidak selalu berbentuk seperti tangga spiral yang rapi. Terkadang, untaian DNA dapat melipat membentuk struktur rumit menyerupai simpul kecil yang disebut G-quadruplex (G4). Struktur ini sering terbentuk di daerah kaya akan nukleotida guanin dan berfungsi seperti "lampu lalu lintas" yang mengatur ekspresi gen. Namun, jika tidak dikelola dengan baik, G4 dapat menghambat proses replikasi DNA dan menyebabkan kerusakan genetik. Di sinilah protein FANCJ memainkan peran penting. Protein ini dikenal sebagai "helikase", yaitu mesin molekuler yang mampu membuka untai DNA. FANCJ secara spesifik bertugas memotong struktur G4 agar proses pembacaan dan penggandaan DNA dapat berjalan lancar. Mutasi pada gen FANCJ telah lama dikaitkan dengan anemia Fanconi—sebuah kelainan genetik langka yang menyebabkan gagal sumsum tulang—serta peningkatan risiko kanker payudara dan ovarium. Sebuah studi terbaru yang diterbitkan di jurnal Nature Communications berhasil mengungkap misteri bagaimana FANCJ bekerja pada tingkat atom. Dengan menggunakan teknik cryo-electron microscopy (cryo-EM), para peneliti dari berbagai institusi berhasil memotret struktur FANCJ saat sedang berinteraksi dengan DNA berbentuk G4. Hasilnya menunjukkan bahwa FANCJ memiliki lengan molekuler yang secara selektif mengenali dan menstabilkan struktur G4 sebelum akhirnya membukanya. Yang menarik, studi ini juga mengidentifikasi bagaimana mutasi-mutasi tertentu pada FANCJ mengubah bentuk dan fungsi protein. Beberapa mutasi menyebabkan lengan molekuler tersebut kehilangan kemampuannya untuk mencengkeram G4, sementara mutasi lainnya membuat protein menjadi terlalu kaku sehingga gagal bergerak memotong DNA. Akibatnya, simpul G4 tidak terurai dan menghalangi mesin replikasi sel, yang pada akhirnya memicu kerusakan DNA dan ketidakstabilan genom. Temuan ini memberikan pemahaman baru tentang dasar molekuler penyakit yang terkait dengan FANCJ. Misalnya, mutasi yang melemahkan kemampuan FANCJ dalam membuka G4 dapat menjelaskan mengapa sel-sel sumsum tulang pada pasien anemia Fanconi mudah mengalami kerusakan. Demikian pula, pada kanker payudara, kegagalan FANCJ dalam mengurai G4 dapat menyebabkan akumulasi kesalahan genetik yang mendorong pertumbuhan tumor. Dengan peta struktur tiga dimensi yang jelas ini, para peneliti kini memiliki cetak biru untuk merancang obat-obatan baru. Molekul kecil yang dapat meniru fungsi FANCJ atau memperbaiki protein yang rusak mungkin suatu hari nanti dapat digunakan untuk mengobati penyakit yang disebabkan oleh mutasi pada helikase ini. Penemuan ini membuka jalan bagi terapi yang lebih tepat sasaran, bukan hanya untuk anemia Fanconi dan kanker, tetapi juga untuk penyakit lain yang melibatkan gangguan metabolisme G-quadruplex.